关键字：肺鳞癌
肺鳞癌占非小细胞肺癌(NSCLC)的比例逐年下降，但仍占新发病例的30%左右。鳞癌具有其独特的流行病学，临床病理学和分子学特征。NSCLC的治疗以化疗、靶向治疗为主要手段,根据患者的分子生物学特征、组织学类型以及体力状态(PS)评分选择治疗方案。靶向治疗的发展引领了晚期NSCLC治疗策略的变革。令人遗憾的是,无论是EGFR突变还是ALK突变均主要存在于非鳞癌中,而肺鳞癌治疗一直没有突破性进展,在治疗选择方面也相对局限。然而,近年来一些临床试验引起了人们对肺鳞癌治疗的重视,其结果也值得我们进一步思考。
晚期肺鳞癌化疗的选择
鳞癌新药探索的失败与希望
靶向治疗药物
PARP抑制剂
IGF-IR抑制剂
EGFR-TKI和EGFR单克隆抗体
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂
12%的鳞癌患者具有FGFR的扩增，临床前研究显示其抑制剂cediranib，nintedanib等均有疗效。Nintedanib的作用靶点是FGFRVEGFRPDGFR，III期LUME-lung1研究评估了多西他赛联合nintedanib(n=)对比多西他赛联合安慰剂(n=)作为NSCLC的二线治疗方案的有效性和安全性，结果显示不论组织学类型如何，联合应用延长了PFS，减少了23%的肿瘤复发风险，明显延长了腺癌患者的整体生存期OS。入组人群中42.1%为鳞癌患者，其疾病控制率高于腺癌患者，但OS较腺癌患者差。因此，多西他赛联合nintedanib二线治疗鳞癌患者受益不多。
免疫治疗药物
Nivolumab与PD-1受体相结合并阻断其与PD-L1PD-L2的相互作用，因此解除了PD-1通路介导的对免疫应答的抑制，其中包括抗肿瘤免疫应答。年12月份，FDA加速批准了nivolumab用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者。CheckMate是一个多中心的单臂II期临床研究，共入组了例IIIB/IV的鳞状NSCLC，这些试用者既往接受过至少2种系统治疗(65%接受过3种或以上治疗)但病情出现恶化，给予每2周静脉内注射3mg/kg的nivolumab治疗，主要研究终点为OS。结果显示26%的患者疗效SD，毒副反应可以耐受，中位OS8.2m(0-17)，1年生存率41%。Ⅲ期CA-研究结果显示，nivolumab治疗二线肺鳞癌患者，较标准多西他赛单药化疗的中位OS提高了3.2个月。年3月4日FDA批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性NSCLC，成为第一个在肺癌显示生存疗效的PD-1抑制剂。目前PD-L1和PD-1需要更有效的免疫治疗的疗效预测生物标志物，目前的检测方法几种于免疫组化(IHC)为基础的蛋白表达水平检测，表达的异质性何种检测平台切点值的选择需要进一步确认。同时，合适的剂量治疗的顺序联合治疗的策略(联合化疗?其他的监测点抑制剂?TKI?)确切的疗效预测标志物都需要明确。目前有许多鳞癌的免疫治疗临床研究正在进行中，如ipilimumab(抗CTLA-4)pembrolizumab(抗PD-1)MED(抗PDL1)MPDLa(抗PDL1)。
抗血管生成治疗
目前已有数种针对晚期NSCLC的抗血管生成药物，它们包括单克隆抗体抗VEGF或VEGF受体和多靶点抗血管生成药物。
化疗联合贝伐珠单抗不适用于晚期肺鳞癌的治疗。Johnson等进行了一项随机Ⅱ期临床试验比较了贝伐珠单抗联用PC方案与单用PC方案治疗晚期NSCLC的疗效。该研究中有9例患者死于治疗相关毒性，贝伐珠单抗组8例，对照组1例，主要原因为大咯血肺出血肝衰竭等。贝伐珠单抗组中6例患者发生大咯血，其中4例为致命性出血，发生于肺鳞癌患者。所以处于安全性考虑贝伐单抗禁止使用于鳞癌。
索拉非尼联合化疗同样不适用于晚期肺鳞癌的治疗。Scagliotti等进行的一项多中心随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验评估了索拉非尼联合PC方案治疗Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的疗效。研究结果显示索拉非尼组与对照组中位OS期分别为10.7个月与10.6个月(HR为1.15，P=0.)，索拉非尼组无明显生存获益，而且索拉非尼组鳞癌患者治疗相关死亡增加(HR=1.85)，因此该研究于年2月18日宣布提早终止。
贝伐单抗等在肺鳞癌的失败给晚期肺鳞癌的抗肿瘤血管靶向治疗泼了一瓢冷水，然失败中孕育希望。恩度我国自主研发上市的一种内源性抗血管生成药物。年ASCO报道的恩度Ⅲ期临床研究结果显示:恩度与NP方案联合治疗晚期NSCLC，能明显提高患者的RRTTP，且未明显增加化疗的不良反应。病理亚组分析表明肺鳞癌患者同样获益，恩度联合NP组明显优于单纯NP组(RR:37.98%vs18.18%，p=0.;TTP:6.45个月VS3.45个月，p=0.)。年，在ASCO上再次报道了恩度例大样本的Ⅳ期临床研究结果，重现并验证了恩度Ⅲ期临床研究结果，恩度联合包括紫杉醇长春瑞滨多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗能突破化疗瓶颈，延长患者的总生存期。分层分析显示恩度联合化疗对于肺鳞癌保持一致的安全有效性。其中一线治疗的鳞癌患者例，有效率高达35.95%，TTP:8.2个月，中位生存时间:17.3个月，一年生存率:65%，同样明显优于单纯化疗。令人 年的LancetOncology发表了REVEL的III期研究结果，再次为鳞癌NSCLC患者中的抗血管生成药物治疗点燃了希望。REVEL研究共纳入了位顺铂类一线化疗方案失败的NSCLC患者(包括鳞癌和非鳞癌)。患者被随机分配到多西他赛组或多西他赛联合ramucirumab组。与单独化疗相比，ramucirumab+化疗联合用药组明显提高了患者的PFS和OS，达到了预设的主要研究终点;OS以及PFS在组织学类型的亚组分析中保持一致的获益，包括鳞癌与非鳞癌人群。联合化疗组中鳞癌患者的PFS和OS都有延长。在DOC基础上联合ramucirumab并未增加SAE以及致死性不良事件的发生;REVEL是在含铂基础化疗后进展的IV期NSCLC患者中，首次显示新药联合标准化疗具有总生存获益的临床研究，同时使得ramucirumab成为FDA第一个批准二线能运用在鳞癌NSCLC患者中的抗血管生成药物。
晚期肺鳞癌治疗的展望
近年来肺鳞癌的发生率在不断降低，但其治疗仍不可忽视。第三代含铂双药化疗仍是晚期肺鳞癌的标准治疗。培美曲塞由于疗效不优于吉西他滨贝伐单抗由于毒性反应严重，均不适用于肺鳞癌患者。目前肺鳞癌的的靶向治疗药物仍然匮乏。免疫制剂治疗肺鳞癌似乎更有效，但仍需进行分子标志物检测以指导治疗。内源性抗血管生成药物恩度在晚期肺鳞癌上的初步成果，Ramucirumab二线治疗取得成功，让我们也看到了抗血管生成治疗晚期肺鳞癌的希望，期待更多的研究能给临床治疗带来令人鼓舞的结果。
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