本文原载于《中华重症医学电子杂志》年第3期
肺栓塞（pulmonaryembolism）是指内源性或外源性栓子通过体循环到达肺部阻塞肺动脉或其分支，进而导致肺循环障碍的病理生理临床综合征，包括羊水栓塞、空气栓塞、肺血栓栓塞症等[1]。深静脉血栓形成和肺栓塞表达相似的临床病理过程，故统称为静脉血栓栓塞症[2]。年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）发布的《年欧洲心脏学会急性肺栓塞指南》提出，现有的对肺栓塞流行病学、危险因素和自然历史的研究均源于对静脉血栓栓塞症的研究，并表明静脉血栓栓塞症是可以预防的[3]。
由于血管内皮细胞损伤和修复在肺栓塞过程中具有重要地位，近年来关于肺栓塞的发生、发展机制的研究也越来越着重于对内皮细胞损伤或修复的分子学、细胞学、病理学的探索。本文针对内皮细胞在肺栓塞相关研究中的新进展进行介绍，并着重讨论内皮细胞损伤或修复的机制及研究进展，以期对将来的临床研究提供依据。
一、血管内皮细胞损伤是肺栓塞的第一要素
静脉血栓栓塞和血栓形成有共同的危险因素和病理生理特征：静脉血液瘀滞、静脉系统内皮细胞损伤、血液高凝状态[4]，即Virchow三要素。近年有研究尝试从细胞学、分子学以及病理学角度对肺栓塞的发病机制进行详细阐述。首先，Aleman等[5]研究结果显示，在内皮细胞功能障碍引起较低剪切力的前提下，静脉血栓栓塞与高凝状态有关。而中性粒细胞和单核细胞与激活的内皮细胞的黏附是静脉血栓形成的一个必要初始步骤[6,7]。其次，脱落的栓子多为混合血栓，属于静脉血栓的一部分。Diaz等[8]通过动物实验模型制作在血液流动状态下的血栓，该血栓的构成为混合血栓，并通过试验证明首先是下腔静脉内皮细胞的激活导致P-选择素的表达，反过来又引起白细胞黏附和迁移，致使红细胞和纤维蛋白的沉积。而Alias等[9]提出了新的血栓形成观点，即活化的内皮细胞释放超大分子量血管性血友病因子（vonWillebrandfactor，VWF），Weibel-Palade小体和P-选择素，引起血小板和中性粒细胞黏附，其中血小板招募组织因子、微粒并产生纤维蛋白，中性粒细胞释放中性粒细胞胞外网状陷阱，从而提供一个额外的支架，促进血栓生长。Zapponi等[10]研究结果显示，机体血流量减少时导致内皮细胞通过组织因子启动中性粒细胞募集，通过招募的中性粒细胞开始形成纤维蛋白。同时，内皮细胞不断生成的微粒也可能引发内皮功能障碍，促进凝血和炎症，并被证明可能是血栓疾病状态和进展的真正生物标志物[11]。实际上，血细胞对病理性静脉血栓的贡献，直到最近才被认可，血小板和中性粒细胞被确认为是血栓形成和进展的关键[12]。综上所述，内皮细胞通过微粒、组织因子等生物分子作用于血小板和中性粒细胞，参与血栓形成。因此，内皮细胞损伤是肺栓塞的第一要素。
二、血管内皮细胞与内皮祖细胞的相关研究
（一）保护功能
在正常生理条件下，血流产生的摩擦力是作用于血管内皮细胞上的血流剪切力，内皮细胞上的感受器检测剪切力，将其转化为生化信号触发血管的适应性反应。而且血流模式和剪切力大小决定内皮细胞产生的氧自由基水平[13]。正常的内皮细胞通过释放一氧化氮（nitricoxide，NO）对一些刺激物（如从聚集的血小板和凝血酶释放5-羟色胺）做出反应，即导致平滑肌松弛，从而增加血流量和阻止凝血过程的进展，同时也可以降低黏附分子的表达，保护细胞壁完整性，阻挡有害物质进入血管内，具有血管门户之称[14]。
（二）损伤机制
Sun等[15]研究结果认为，暴露于炎性细胞因子、氧化应激、高血压、高血糖、老化、剪切力等各种损伤因素可引起血管内皮细胞活化、功能障碍和血管炎症的发生。其中活性氧是血管内皮功能失调的关键因素。活性氧对血管内皮祖细胞的功能是一把双刃剑，即低水平的活性氧可作为信号分子促进细胞增殖、迁移、分化和保持血管完整性，而过量的活性氧与血管内皮功能障碍有关，并影响缺血再灌注以及促进新生血管的生成[16]。所以血管内皮功能障碍是血管性疾病的第一步[17]，而氧化应激是血管内皮细胞损伤的最主要原因。
（三）修复机制
血管内皮细胞损伤的修复是靠血管内皮祖细胞的归巢和募集，内皮祖细胞通过趋化、黏附、迁移以及侵袭作用于血管内皮[18]。Alessio等[19]进行的一项针对年龄为18~60岁患者血栓后血管修复的研究结果发现，相较于健康个体，在下肢深静脉血栓急性期以及以后的时间点里内皮细胞数量均呈增高水平。而血管内皮祖细胞和血管内皮细胞可能在下肢深静脉血栓早期和晚期阶段起保护和修复血管的作用。
三、肺栓塞的药物治疗及其复发原因
目前，针对肺栓塞的药物治疗多为溶栓和抗凝治疗，其药物机制主要作用于凝血因子或纤维蛋白，而且长期治疗方案多以抗凝为主。按照抗凝治疗时间通常将肺栓塞的治疗分为3个阶段：5~10d的急性期，3~6个月的维持期以及6个月以后的扩展期[20]。对于急性肺栓塞的长期治疗，是否继续抗凝治疗，取决于静脉血栓栓塞的复发性风险和抗凝相关性出血间的平衡[21]。虽然延长治疗时间可延迟复发，而且只是继续相同的治疗方案[22]。Marconi等对例肺栓塞患者进行为期5年的随访，结果发现30%患者死亡，10%多次复发，5%发生致命性复发[23]。肺栓塞药物的作用机制，见图1。结合上述示意图，药物均作用于凝血过程的中段及末段，未有针对血栓形成起始点的治疗，因此并未从根本上解决血栓形成的关键因素，上述药物在长期治疗过程中也并未真正控制肺栓塞的复发。从治疗角度来看，改善患者的血管内皮功能至关重要。
图1血栓形成机制与抗血栓或凝血药物机制图
四、保护或修复内皮细胞的研究热点
（一）保护内皮细胞的药物研究及其作用机制
美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）已批准利奥西呱应用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压。Ghofrani和Archambault[24]利用利奥西呱治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压，可显着减少肺血管阻力，其作用机制可能是刺激NO的产生。他汀类药物、血管紧张素II受体1拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂，是目前治疗心血管疾病的主要药物，其所具有的抗炎和抗氧化特性能对抗内皮细胞功能障碍，产生有益于内皮细胞的生物学作用[25]。Hou等[26]研究结果表明，二氢杨梅素是预防血管疾病起始和进展的黄酮类化合物，二氢杨梅素通过调节线粒体途径增加NO以及抑制活性氧的产生，提高细胞的抗氧化能力，从而保护内皮细胞免受氧化应激损伤。Thitiwuthikiat[27]等通过明胶水凝胶的扩散和降解可以控制辛伐他汀的释放，而缓释的辛伐他汀到达体内可促进内皮细胞的募集和加速再内皮化。Xie等[28]文献报道，硫化氢是一种抗氧化分子，通过增强AP-1与SIRT3启动子的结合活性，从而上调SIRT3表达水平，最终降低氧化应激引起的血管内皮功能障碍。Cheang等[29]研究结果发现，二甲双胍在饮食诱导的肥胖小鼠中具有一定保护内皮的功能，主要作用机制是通过5′腺苷酸活化蛋白激酶（5′adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase，AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体δ（peroxisomeproliferator–activatedreceptorδ，PPARδ）抗氧化应激介导，并促进NO产生。上述药物理论上可以通过抗氧化应激机制起到保护内皮细胞的作用，但这些药物是否能抗血栓形成及在肺栓塞患者中修复血管内皮细胞，仍待进一步研究以证实。
（二）内皮细胞相关抗血栓机制及其药物
氧化物酶体增殖物激活受体-γ（Peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γ，PPARγ）是一种配体激活的转录因子，Liu等[30]研究结果证实，PPARγ能减轻炎症，调节免疫细胞平衡，抑制氧化应激反应，改善内皮细胞功能。而Jin等[31]研究结果发现，PPAR防止血栓形成的机制为通过P-选择素表达下调和P-选择素介导的减少白细胞与内皮细胞的相互作用。同样，转录因子克鲁佩尔样因子-2（Kruppel-likefactor2，KLF2）也是血栓形成的一个关键因素。Nayak等[32]研究发现，硼替佐米在多重类型细胞中可增加KLF2的表达水平，这可能是硼替佐米抗血栓作用的基础。因此，硼替佐米可能在抗血栓形成治疗的新方向，但仍需要进一步研究以证实。同时亦有研究结果表明，对于无明显出血风险的静脉血栓栓塞症患者，未来可能的选择药物包括舒洛地特[33]和他汀类[34]，但仍需要进一步的临床评价。在移植领域，内皮祖细胞未来可能将应用于血管/心脏支架方面，将内皮祖细胞注入缺血或损伤血管，产生细胞因子和生长因子，通过再内皮化进行抗血栓治疗[35]。
（三）抗内皮细胞损伤治疗的展望
通过内皮的损伤机制、修复机制以及抗血栓机制，可以寻找新作用靶点的药物，而这些药物在治疗肺栓塞中具有不可替代的作用。文献报道，目前舒洛地特可用于静脉性溃疡的辅助治疗、心肌梗死后心血管事件的预防、减轻外周动脉性疾病的间歇性跛行、降低糖尿病肾病患者蛋白尿水平。Coccheri和Mannello进行的相关临床试验正在研究舒洛地特在预防血栓栓塞复发的疗效[36]。
五、小结
综上所述，目前认识到内皮细胞损伤是肺栓塞发病机制的第一要素，氧化应激是导致内皮细胞损伤的最重要因素，具有抗氧化应激作用的药物可作为寻找控制肺栓塞发作治疗药物的新思路。近年来肺栓塞治疗的研究主要集中在抗凝、溶栓、介入和手术等方面，虽然治疗方法较以往增多，但目前临床治疗仍停留在改善高凝状态这一层面。而肺栓塞发病机制的新认识、抗内皮细胞损伤的新药物以及新的抗血栓机制有助于从不同层面针对肺栓塞进行治疗，对降低肺栓塞的发病率、复发率和病死率具有重要意义。目前，肺栓塞相关研究主要集中在基础研究和动物实验，仍需要开展相关的临床试验，从而寻找更安全、更有效以及性价比更高的肺栓塞治疗相关药物。
参考文献略
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