荆志成，医学博士，主任医师，教育部长江学者特聘教授。现任中医院科研处处长、内科管委会副主任、血栓中心主任。医院学会罕见病分会副会长。从事心血管系统罕见病临床与基础研究。国家杰出青年科学基金获得者。兼任《中华医学杂志（英文版）》副总编辑，《中华心血管病杂志》副总编辑，北京医学会血栓与止血分会主任委员等学术职务。
肺动脉高压（PAH）是一类以肺血管阻力进行性升高为特征的恶性心血管疾病，常因发生右心衰竭而导致死亡，预后差。年前为PAH传统药物治疗时代，主要为一般支持治疗及钙离子拮抗剂治疗；年后，PAH进入新药治疗时代，三大类靶向药物（前列环素及其衍生物、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂）陆续问世，改善了PAH患者临床症状和运动耐量，使生存率提高。近年来，随着PAH发病机制研究的进展，更多新型治疗药物进入临床试验，有望应用于PAH的治疗。（点击文末“阅读原文”可直接下载全文高清PDF）
肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）是环境、遗传等多种因素引起肺动脉阻力进行性增高、肺血管重塑、右室肥厚，并最终引起右心衰竭甚至死亡的一种恶性心血管疾病。其诊断金标准为静息时右心导管测得平均肺动脉压（meanpulmonaryarterialpressure，mPAP）≥25mmHg、肺毛细血管楔压（pulmonaryarterywedgepressure，PAWP）≤15mmHg且肺血管阻力（pulmonaryvascularresistance，PVR）＞3Wood的血流动力学状态，同时排除肺部疾病、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，CTEPH）及其他不明原因的肺高血压（pulomonaryhypertension，PH）［1］。尽管不同亚类PAH病因不同，但有很多类似的病理特点，包括肺动脉内皮细胞功能紊乱、平滑肌细胞增殖及原位血栓形成等。
年前，并无针对PAH治疗的有效药物，这一时期被称为PAH的传统药物治疗时代，主要成就在于肯定了钙离子拮抗剂（钙通道阻滞剂，calciumchannelblocker，CCB）对部分血管痉挛导致的PAH治疗的有效性。年后，静脉应用依前列醇（epoprostenol，Flolan）开启了PAH的靶向药物治疗时代，直到年口服波生坦（bosentan）开展临床试验之前，这段时间称为依前列醇时代。年后，针对三大经典途径，即前列环素（prostacyclin，PGI2）通路、内皮素（endothelin，ET）-1受体通路和一氧化氮（nitricoxide，NO）通路的靶向药物陆续进入临床，标志着新药治疗时代的到来。这些药物虽不能根治PAH，但可使PAH患者的1年、3年和5年生存率分别从77％、41％和27％升高至85％、68％和57％［2］。目前临床多采用靶向药物联合治疗，同时针对经典途径的新药也不断上市，更大程度上改善了患者的预后。
通过20余年的基础研究，人们对PAH发病机制的认识更加深入。目前认为，PAH与肿瘤的病理机制有许多相似之处，因此有些抗肿瘤药物有望用来治疗PAH。此外，也有其他新的病理通路陆续被发现，而针对这些新型通路的干预将成为PAH治疗的潜在靶点，目前正在进行相关临床前研究及早期临床试验。
1 传统药物时代
传统药物治疗主要指一般治疗及支持治疗。一般治疗包括适当体力活动、避孕、疫苗注射和心理支持等。支持治疗包括长期氧疗改善患者气短症状，利尿剂减轻右室负荷，地高辛增加心肌收缩力，抗凝治疗预防原位血栓及长期制动导致的血栓形成等。
传统药物治疗时代一类特别的药物是CCB。此类药物通过抑制L型电压调控钙通道进而减少钙离子进入血管平滑肌细胞及心肌细胞，从而舒张外周血管及降低血压。然而，只有小部分肺血管扩张试验阳性PAH患者对CCB治疗有效，目前建议特发性PAH、家族遗传性PAH、药物相关PAH均应行血管扩张试验评估对CCB反应性。血管扩张试验阳性者可以考虑使用，指南推荐治疗PAH的CCB有：长效硝苯地平、地尔硫卓艹及氨氯地平。服用此类药物患者需每3～4个月行全面评估，主要观察血压和心脏大小是否恢复正常或接近正常，以判断药物治疗的安全性及有效性。
2 针对内皮细胞功能紊乱的三大经典途径及其靶向药物
2.1 前列环素信号通路及靶向药物
PGI2是血管内皮细胞膜磷脂释放的花生四烯酸的活性代谢产物，性质不稳定，半衰期极短，可特异性地结合于细胞表面前列环素受体，通过糖蛋白偶联受体激活腺苷酸环化酶，导致cAMP产生增加，从而发挥舒张血管平滑肌、抑制增殖及抑制血小板聚集作用。前列环素类靶向药物包括如下几类。
2.1.1 依前列醇 是第1个合成的PGI2类似物。为静脉制剂，性质不稳定，半衰期为3～5min，室温下只能保存8h，需要通过输注泵或永久置入的中心静脉导管持续给药，输注时需保持冷却。已有3项非盲随机对照试验证实其可改善PAH及硬皮病相关性PAH患者的症状、运动耐量和血流动力学，并可降低PAH患者的死亡率［3-5］，因此，欧美国家常规用其治疗PAH。此药使用时主要问题有输注泵功能障碍、局部感染、导管梗阻及导管相关感染，药物本身有导致腹水、血小板减少等副作用，骤然停药亦有致死性反弹风险。此外，一种新型的依前列醇剂型Veletri也已被美国FDA批准用于治疗PAH。Veletri和Flolan的药理学效应相同，但前者更稳定，可提前配制输液泵，在常温下使用，不需冰盒保存。一项前瞻性、多中心、开放标签、随机Ⅳ期临床试验（EPITOME-1）表明，Veletri与Flolan相比更安全有效，可改善患者临床依从性。EPITOME-2研究结果显示，患者由Flolan更换为Veletri治疗，不影响治疗效果，无需顾虑换药的安全性和耐受性［6-7］。目前此类药物尚未进入中国市场。
2.1.2 曲前列环素 曲前列环素（treprostinil）是依前列醇的三环联苯胺类似物，室温下化学性质稳定。有随机对照研究证实皮下应用该药可改善PAH患者症状、运动耐量和血流动力学，此药静脉使用时的不良反应主要为输入部位疼痛［8］；研究表明静脉应用该药亦有效，但该研究计划入选名患者，因安全问题提前终止试验，最终只纳入了45名［9］；有研究证实吸入该药也可改善PAH患者的运动耐量、NT-proBNP及生活质量［10］；研究发现，对于尚未接受其他治疗的PAH患者，口服曲前列尼尔能改善6min步行距离，但未能显著改善临床症状和减少临床恶化事件［11］。该类药物皮下、静脉、吸入、口服制剂虽相继被美国FDA批准应用于PAH，但目前仅有皮下注射制剂于年被中国食品药品监督管理局批准使用，在危重患者的治疗上发挥重要作用。
2.1.3 伊洛前列素 伊洛前列素（iloprost）是化学性质相对稳定的前列腺素类似物，可口服、静脉和吸入应用。研究证实吸入伊洛前列素，可改善PAH和CTEPH患者症状、运动耐量和血流动力学［12］。患者对该药有很好的耐受性，副作用主要为颜面潮红及下颌痛。吸入伊洛前列素在很多国家（包括中国）已被批准用于PAH。此外，中国已证实伊洛前列素可以替代NO用于急性肺血管扩张试验［13］。新西兰还批准静脉用伊洛前列素治疗PAH。
2.1.4 贝前列素 贝前列素（beraprost）是一类化学性质稳定且可口服的前列环素类药物，空腹口服吸收很快，30min即达到血药浓度峰值，而且半衰期极短，即为口服后35～40min。有研究证实此药只可改善活动耐力约3～6个月，尚不能证实其可改善血流动力学参数［14-15］，目前除了日本、韩国等地区批准上市使用之外，尚未被欧美国家批准使用。
2.1.5 针对前列环素信号通路的新药 前列环素受体激动剂司来希帕（selexipag），是一种口服的前列环素受体激动剂，该药及其代谢产物可在体内模拟前列环素，激活前列环素受体，但其化学结构及药理作用仍与前列环素存在差异。有研究显示该药治疗17周时可改善PAH患者的肺血管阻力［16］，在Ⅲ期临床试验GRIPHON研究中，与安慰剂相比，该药1.6mg2次/日能显著降低患者PAH相关并发症或死亡率［17］，主要不良反应为头痛、腹泻、恶心、下颌痛、肌痛、四肢痛及关节痛等。年已被FDA批准用于治疗PAH。
2.2 内皮素受体通路及靶向药物
ET-1由血管内皮细胞生成，具有强大的促血管收缩和有丝分裂作用。ET-1作用于2个不同的受体：血管平滑肌细胞的ET受体-A（ETA）和血管平滑肌细胞与肺血管内皮细胞的ET受体-B（ETB）。ETA和ETB均可介导血管平滑肌细胞增生，ETA受体激活可介导血管收缩，ETB受体激活可引起扩血管、抗增生物质的释放，如NO、环前列腺素，来抗衡ETA的作用。
尽管ETA和ETB受体活性不同，非选择性ET受体拮抗剂与选择性ET受体A拮抗剂疗效相当。ET受体拮抗剂（endothelinreceptorantagonist，ERA）包括如下几类。
2.2.1 波生坦 波生坦属于第1个口服非选择性ERA，同时作用于ETA和ETB受体，BREATHE等5项RCT研究证实其可改善PAH，包括特发性PAH、结缔组织病相关性PAH（CTD-PAH）和艾森曼格综合征患者的运动耐量、心功能分级、血流动力学和超声心动图参数，并可延迟临床恶化时间［18-22］。主要副作用为肝损伤，发生率约为10%，此不良反应呈剂量依赖性，减量或停药后肝功能可恢复；此药亦有致畸作用，禁用于孕妇。波生坦已被批准用于治疗PAH。
2.2.2 西他生坦 西他生坦（sitaxentan）属于首个口服选择性ERA。研究显示其可改善PAH患者的活动耐量、临床症状和血流动力学参数［23］，但由于服药患者曾出现致死性肝功能衰竭，且常规监测难以发现，停药多不可逆，因此辉瑞公司于年10月宣布全球撤市并停止进一步临床研发。
2.2.3 安立生坦 安立生坦（ambrisentan）亦属于口服选择性ERA，半衰期相对较长，ARIES-1和ARIES-2研究证实该药可改善IPAH、先天性心脏病相关性PAH（CHD-PAH）及人免疫缺陷病毒所致的PAH（HIV-PAH）患者症状、运动耐量和血流动力学，并延迟临床恶化时间［24］。安立生坦肝损伤副作用较小，服药期间不需要每月监测肝功能，且与其他药物如华法林等几无相互作用，可安全合并使用。该药已被批准用于世界卫生组织（WHO）功能分级为Ⅱ-Ⅲ级的PAH患者，年7月在中国上市。
2.2.4 马西替坦 马西替坦（macitentan）属非选择性ERA，是在波生坦分子结构基础上改良后的药物，提高了治疗的有效性和安全性。该药具有与受体持续结合和良好组织穿透能力，研究证实该药可提高PAH患者的运动耐量，并降低临床恶化和死亡率［25］。该药无肝毒性，但可引起血红蛋白降低，发生率为4.3%。年FDA已批准马西替坦用于治疗PAH，该药有望近期在中国上市。
2.3 NO信号通路及靶向药物
NO由内皮细胞内精氨酸经NO合酶催化产生，通过激活细胞内可溶型鸟苷酸环化酶（sGC）导致环鸟苷酸（cGMP）水平升高使血管扩张，亦可抑制白细胞黏附、血小板聚集、血栓形成与血管增殖。5-磷酸二酯酶（phosphodiesterasetype5，PDE-5）是主要分布于肺组织中，通过降解cGMP阻碍NO舒张血管途径［26］。而PDE-5抑制剂（PDE-5i）通过抑制PDE-5活性，从而提高cGMP浓度，促进NO血管舒张及抗增殖作用。此外，鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱（riociguat），作用不同于5型磷酸二酯酶抑制剂，不依赖于NO而直接作用于细胞内sGC，使cGMP水平升高，并增加肺血管内皮细胞对低水平NO的敏感性，使肺血管扩张，并具有抗增殖和抗纤维化作用［27］。NO信号通路及靶向药物包括如下。
2.3.1 西地那非 是一种口服PDE-5i制剂，目前已有5项RCT研究证实西地那非可改善PAH患者的运动耐量、临床症状及血流动力学参数［28-32］。此药主要经肝代谢，半衰期较短，约为4h，因此推荐口服3次/日。不良反应主要与扩血管有关，如头痛、颜面潮红、鼻出血等，但多为一过性或轻中度。此外，由于西地那非可能抑制了参与视网膜活化和调节光传导瀑布的一个重要的酶，因此可能有视物色淡、光感增强及视物模糊等视觉异常副作用。年FDA已批准其用于治疗特发性、硬皮病相关性PAH，美欧还批准其静脉制剂用于不能口服的PAH患者。
2.3.2 他达拉非 他达拉非（tadalafil）与上述药物结构不同，亦经肝代谢，代谢产物无药物活性，药物半衰期较长，约为17.5h，因此推荐口服1次/日。PHIRST研究表明他达那非40mg1次/日可改善PAH患者运动耐量、临床症状及血流动力学参数，并可延迟临床恶化时间［33］，其副作用与西地那非相似，该药在国内外已被批准用于PAH。
2.3.3 伐地那非 伐地那非（vardenafil）化学结构、半衰期、代谢途径、不良反应均与西地那非相似，中国进行的EVALUATION研究表明，伐地那非可改善PAH患者的运动耐量、血流动力学，也可延迟临床恶化时间［34］，但该研究样本量较少，目前该药尚未被FDA批准治疗PAH。
2.3.4 针对此通路的新型靶向药物 年7月NEnglJMed先后发表2项关于可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西哌治疗第一大类PAH和CTEPH的多中心、随机双盲、安慰剂对照临床试验PATENT-1及CHEST-1结果。这两项研究分别证实利奥西哌可改善第一大类PAH和CTEPH患者运动耐量、血流动力学和WHO功能分级，并可延迟临床恶化时间。此后的研究分别证实了利奥西哌治疗的长期有效性［35-36］。该药已被FDA批准用于治疗PAH及CTEPH患者，并将在中国上市。由于其与PDE-5i合用可引起系统性低血压等副作用，两者禁忌合用。
3 新的病理机制及新型药物
3.1 受体酪氨酸激酶抑制剂
受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）是广泛分布于细胞膜上的一组酶联受体，通过与多种生长因子、细胞因子等配体结合，使靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化从而激活细胞内信号通路，调节细胞功能。而血小板源性生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等和C-kit信号通路通过上述途径介导肺动脉平滑肌细胞增殖、迁移，进而引起肺血管重塑及PAH的发生。因此，理论上RTK抑制剂可抑制上述病理途径而治疗PAH。目前已有早期临床试验显示RTK抑制剂对PAH有一定疗效。
3.1.1 伊马替尼 伊马替尼（imatinib）是选择性RTK抑制剂之一，主要通过靶向作用于Bcr-Abl酪氨酸激酶，治疗慢性粒细胞白血病，亦可通过抑制血小板源性生长因子和C-kit受体而抑制肺动脉平滑肌细胞增殖、迁移及肺血管重塑。在一项包含59名PAH患者的双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅱ期临床试验中，伊马替尼治疗后可降低肺血管阻力、提高心输出量，但并不能改善患者的6min步行距离。而Ⅲ期临床试验表明，伊马替尼可改善重度PAH患者（接受至少2种靶向药物的背景治疗）6min步行距离及血流动力学参数，但不能改善心功能及延迟临床恶化时间［37-38］。因其可出现硬脑膜下出血等副作用，目前尚未被FDA批准治疗PAH。
3.1.2 索拉菲尼 索拉菲尼（sorafenib）为一种多激酶抑制剂，亦可抑制C-kit、血小板源性生长因子等多种信号通路，动物实验证实其可逆转野百合碱诱导的PH大鼠的血管重塑。在一项12名PAH患者参与的单中心、开放标签Ⅰb期临床试验中，索拉菲尼治疗无明显改善PAH患者6min步行距离，而血流动力学评估其却降低患者心输出量［39］，因此，目前仍在进行Ⅰ期临床试验。此药主要不良反应为皮疹及脱发。
3.1.3 尼洛替尼 尼洛替尼（nilotinib）作用机制同伊马替尼，对Bcr-Abl酪氨酸激酶作用更强，动物实验证实其可抑制系统性硬化症小鼠的肺血管增殖，Ⅱ期临床试验因患者出现严重的心、肺和肝功能紊乱而终止。
上述3种酪氨酸激酶抑制剂均有潜在心脏毒性，具体机制可能与其抑制多种参与心肌代谢的激酶有关，而PAH易合并右心衰竭，导致此类药物更易发生心脏毒性，这也是RTK抑制剂应用受限的主要原因之一。此外，用于治疗白血病的该类药物达沙替尼（dasatinib）却可诱导PH发生［40］，另一种RTK抑制剂Sugen，常与低氧联合用于建立啮齿类动物PH模型，因此，RTK抑制剂作用复杂，需要更多研究去探索其最大耐受量及最小副作用。
3.2 Rho激酶抑制剂
Rho激酶系统的过度激活是PAH发病或进展因素之一，而Rho激酶抑制剂可通过血管舒张而发挥治疗作用。法舒地尔是一种选择性Rho激酶抑制剂，最初用于治疗缺血性脑损伤，年Fukumoto等［41］首次探究了法舒地尔对于重症PAH患者的急性血管扩张作用，右心导管检查证实静脉注射法舒地尔后PVR显著下降，且未引起体循环血压显著下降。然而，仍有部分研究表明静脉注射法舒地尔可引起体循环血压下降，从而使其应用受限，而吸入制剂则可避免这些副作用。在一项小样本随机双盲研究中，吸入法舒地尔可使高原肺高压患者的肺动脉压和肺血管阻力下降［42］。目前，关于法舒地尔对PAH的靶向治疗作用正在进行Ⅱ期临床试验。
3.3 血管活性肠肽
血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide，VIP）可通过特异性结合于VIP受体-1（VIPC-1）及VIPC-2，激活下游cAMP及cGMP而促进肺动脉平滑肌细胞舒张，抑制肺血管平滑肌增殖，并有广泛的抗炎作用。有研究证实，PAH患者肺血管平滑肌中VIP受体表达上调，循环血及肺组织中测定VIP含量减低，因此，VIP缺乏或含量下降可能是引起PAH发病的机制之一。在一项20名患者的临床试验中，吸入小剂量VIP类似物阿肽地尔（aviptadil），可显著降低肺动脉压、增加心输出量、提高潮气量与混合静脉血氧分压［43］，研究提示VIP及其类似物可能为PAH治疗的潜在靶向药物之一，目前正在进行Ⅰ期临床试验。
3.4 针对炎症反应的药物
动物及人体试验均证实血管周围炎症是PAH发病及血管重塑的重要病理机制之一，因此，针对炎症及机体免疫的药物也有望被用来治疗PAH。
3.4.1 利妥昔单抗 利妥昔单抗（rituximab，美罗华）是抗CD20人/鼠嵌合单克隆抗体，通过与B淋巴细胞表面CD20抗原特异性结合，介导B淋巴细胞裂解，从而减轻B细胞介导的炎症反应，目前广泛应用于血液系统肿瘤及自身免疫性疾病。已有研究表明其对难治性系统性红斑狼疮有部分疗效，由于其药理作用特点，可能对CTD-PAH会有部分作用，目前关于其治疗系统性硬化症相关PAH的临床试验正在进行。
3.4.2 他克莫司 为钙调磷酸酶抑制剂，通过作用于T细胞活化信号转导通路而调节机体免疫，常用于治疗自身免疫性疾病。通过高通量药物筛选技术发现，小剂量他克莫司是BMPR2信号通路的有效激活剂。动物研究亦表明该药可通过激活上述信号通路逆转Sugen或低氧诱导的严重PAH大鼠肺血管重塑。目前通过对3名终末期PAH患者的疗效观察，小剂量他克莫司可改善患者临床症状，且心功能基本稳定，并未引起严重的免疫抑制作用［44］。然而由于样本量小，并不能证明其对于PAH的疗效，目前正在进行Ⅱ期临床试验。
3.4.3 bardoxolonemethyl 是转录因子Nrf2的活化剂，可抑制炎症反应中NF-κB炎症信号通路从而参与调节炎症反应。而有研究证实NF-κB炎症信号可促进炎症、诱导代谢紊乱从而参与PAH发病［45］，目前正在进行Ⅱ期临床试验。
3.5 内皮祖细胞
内皮祖细胞具有增殖分化为成熟内皮细胞潜能，PAH患者主要致病机制为内皮细胞功能紊乱，因此，理论上内皮祖细胞可用来治疗PAH。有研究表明PAH患者外周血内皮祖细胞数量下降，而关于外周血内皮祖细胞与PAH发病是否相关尚不清楚。动物研究表明静脉注射内皮祖细胞可逆转肺高血压大鼠肺血管重塑［46-48］。目前已有初步研究表明内皮祖细胞可改善特发性PAH患者运动耐量及血流动力学状态［49-50］。目前欧美国家正在进行相关的临床试验。
3.6 5-羟色胺再摄取抑制剂
5-羟色胺可促进肺动脉收缩、肺动脉平滑肌细胞和成纤维细胞增殖，以及局部微小血栓形成。体外实验证实，5-HT转运体（serotonintransporter，SERT）在PAH发病中发挥重要作用，SERT过表达是PAH发病的易感因素之一，而阻断SERT则可抑制PAH的发生。动物实验表明，5-羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRI）可改善甚至逆转慢性低氧及野百合碱诱导的PH大鼠肺血管重塑［51-53］。早期观察性研究亦表明SSRI对PAH患者有一定疗效［54-55］。然而，目前美国一项大规模、多中心、观察性研究表明，SSRI可能加重PAH的病死率及促进临床恶化［56-57］。对于SSRI的疗效，目前缺乏前瞻性、随机对照，且更加匹配的临床试验，故对PAH的疗效及安全性需进一步研究。
3.7 针对代谢途径的药物
二氯乙酸钠是一种丙酮酸脱氢酶抑制剂，可通过修复线粒体功能而具有抗癌作用。理论上，亦可通过修复PAH平滑肌细胞线粒体功能而具有潜在治疗价值，目前正在进行Ⅰ期临床试验；此外，他汀类、曲美他嗪亦可通过改善心肌代谢而对PAH患者有部分疗效，目前相关临床试验正在进行。
3.8 微小RNA
有研究证实，微小RNA（microRNA，miRNA）参与PAH发病，理论上干预miRNA表达可能为PAH治疗提供潜在靶点。有动物研究表明，miRNA类物质（如miR-、miR-和miR-等）可缓解甚至逆转PH动物模型中的血管重塑［58-59］；而部分miRNA拮抗物，如anti-miR-17对PH模型动物亦有部分疗效［60］。miRNA致病机制复杂，干预方式及疗效尚不确切，虽然目前该领域正是各种疾病治疗的研究热点，但对任意一种疾病，miRNA尚未显示出成熟的疗效。考虑到miRNA干预方式、安全性等问题，其用于PAH治疗可能需更长时间。
4 结语
上述成熟的PAH靶向药物仅可用于治疗第一大类PAH，少数几种药物可用于治疗CTEPH，目前上述药物尚无治疗左心疾病、肺部疾病及低氧引起PH的较高级别证据。尚无上市PAH靶向药物的头对头比较研究，故医师主要依据药物的批准适应证、副作用、患者意愿、用药经验和费用等进行选择，而由于目前批准的PAH靶向药物价格昂贵，且医保覆盖率低，PAH患者长期坚持服药依从性较差，迫切需要研发新型靶向药物。新发病机制的发现为PAH治疗提供了新的作用靶点，针对这些靶点的新药问世，将为PAH患者治疗带来更多选择，有望进一步改善患者预后。
原文刊载：《国际药学研究杂志》，44（2）-页
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