来源：《实用医学杂志》.37（7）-
作者：王同生、苏秀丽、高鹏飞、褚旭、邱家勇、毛毅敏
单位：河南医院呼吸与危重症医学科，河南科技大学临床医学院（河南洛阳）
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的，其特征是炎症反应过度表达。SARS-CoV-2可触发COVID-19患者产生高凝和血栓形成，50%重症患者合并有高凝状态。高达40%的COVID-19患者合并有深静脉血栓形成(deepveinthrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonarythrombo-embolism，PTE)，推荐应用低分子肝素(LMWH)预防性抗凝治疗。LMWH除了抗凝作用外，还具有非抗凝作用，如能减少白细胞介素-6(IL-6)释放以及抑制淋巴细胞增加，可以延缓或阻断炎症“细胞因子风暴”。
大多数新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者只表现出轻微的症状，而部分患者在感染后短时间内会出现严重并发症，如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)或弥散性血管内凝血(DIC)、脓毒血症、血栓形成、多脏器衰竭和死亡［1］。现就COVID?19患者的凝血功能、血栓形成以及抗凝治疗综述如下。
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严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）与凝血功能和血栓形成
SARS和MERS患者的病死率很高，但关于评估其血栓形成的风险和发生率的研究较少。一项例SARS患者的队列研究报道1例SARS患者合并肺栓塞(pulmonarythromboembolism，PTE)，1例合并缺血性脑卒中［1］。对于静脉血栓形成(VTE)或其他凝血异常的证据如抗心磷脂抗体或D-二聚体(D-dimer)浓度升高等暂时未见报道。有研究发现55%的患者血小板减少和63%的患者部分活化凝血活酶时间(APTT)延长，其他凝血指标不变［2］。一项例SARS患者的研究发现，接受重症监护和死亡患者D-dimer峰值水平升高、血小板计数降低；低白蛋白血症、淋巴细胞减少和C反应蛋白≥4mg/dL是MERS患者肺炎进展为呼吸衰竭的预测因素，乳酸脱氢酶(LDH)水平升高与感染严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS?CoV)相关［3］。而关于凝血功能和血栓形成的研究报道不多。
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新型冠状病毒肺炎（COVID-19）与凝血功能和血栓形成
COVID-19患者血栓形成危险因素包括新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染、基础疾病以及肺炎对肺血管内皮的损害［4］。COVID-19患者器官损伤与炎症反应关系密切，其主要病理过程是成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥漫性肺泡损伤和透明膜形成。COVID-19对肺部有直接损伤，部分患者可能会出现严重的“细胞因子风暴”。促炎细胞因子如白细胞介素6(IL-6)、IL-17A和肿瘤坏死因子α升高在凝血形成和血小板过度激活中起着至关重要的作用［5］。特别是合并高血压患者，死亡的危险比率(HR)为1.70~3.05［6］。一项例COVID-19患者大型前瞻性研究显示高血压是深静脉血栓形成(DVT)的独立危险因素；老年和存在基础疾病者发展为重症病例的可能性更大，并有较高的血栓形成风险［7］。
SARS-CoV-2通过结合血管紧张素转化酶2受体(ACE2)进入靶细胞，与ACE2结合后，ACE2激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，导致血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增加，而血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统的主要活性物质［8］。已知AngⅡ是最有效的血管收缩剂之一，AngⅡ主要由肺的血管内皮细胞表达，也在肺外组织、心脏、神经系统、肠、肾、血管和肌肉中表达，通过增加组织因子和纤溶酶原激活剂的表达，从而使患者出现高凝状态，血栓形成风险增加，这可能是COVID-19患者多器官功能障碍原因之一［8］。
通过COVID-19患者临床和实验室的研究发现［9］，COVID-19重症患者超过50%有凝血功能障碍，D-dimer水平和纤维蛋白降解产物增高，研究证实了COVID-19中D-dimer浓度升高和血栓形成呈正相关。
COVID-19患者凝血指标最显著的变化是D-dimer增加，预示血栓形成的明显趋势，还有其他凝血指标如凝血酶原时间(PT)或APTT变化。71.4%重症患者纤维蛋白原水平增高，纤维蛋白原水平升高[5.16(3.74~5.69)g/L]超过正常值，D-dimer水平升高，这两个指标是COVID-19加重的预测因素［10］。例幸存者和54例死亡患者的临床和实验室指标多因素分析结果显示［10］，D-dimer0.5mg/mL的病死率优势比[OR]为2.14；D-dimer1mg/mL时OR为18.42。而PT16s时，OR为4.62。上述研究说明COVID-19患者处于高凝状态，有血栓形成的趋势，而血栓形成导致了病死率的上升。
我国家医院的例COVID-19阳性患者的大型研究［11］发现，D-dimer0.5mg/L患者占46.4%，其中60%为重症患者。重症患者D-dimer平均水平[2.12(0.77，5.27)mg/mL]是非重症患者的[0.61(0.35，1.29)mg/mL]的4倍左右。D-dimer水平、SOFA评分、年龄是COVID-19疾病预后的重要预测因素，其他预测因素还有淋巴细胞减少、白细胞增多和谷丙转氨酶、LDH、高度敏感肌钙蛋白Ⅰ、肌酸激酶、血清铁蛋白、IL?6、PT、肌酐和降钙素原增加。因此，COVID-19重症患者处于高凝状态，血栓风险增加，而血栓形成和疾病的预后有明显关系。
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COVID-19与静脉血栓形成（VTE）
实验室和影像学研究发现，COVID-19患者发生VTE的风险增加。我国对COVID-19患者的临床病程进行了调查研究［11］。中国疾病预防控制中心报告例COVID-19患者，年龄超过80岁患者占14.8%，只有5%的患者表现为重症，这些重症患者病死率为49%。
回顾性分析例COVID-19患者［12］，对血栓风险(使用Padua预测评分)和出血风险进行了评估。危重患者中，血栓风险为高风险的占16.67%，尽管按照指南推荐进行了血栓预防，仍有17.3%的患者在入院后3~18d超声检查发现有深静脉血栓形成(DVT)。
COVID-19患者有很高的肺动脉血栓(PTE)风险，例住院患者，37例经肺动脉造影(CTPA)确诊PTE。40%PTE患者栓塞部位位于肺动脉的小分支。这些患者的D-dimer中位数水平[11.07(7.12，21.66)mg/mL]明显高于无PTE患者的D-dimer中位数水平[2.44(1.68，8.34)mg/mL]［13］。
一项单中心回顾性研究［14］，重症监护病房81例COVID-19患者，未接受预防性抗凝治疗情况下，20例(25%)患者有下肢DVT，其中40%死亡。D-dimer1.5mg/mL时，预测DVT发生的敏感性为85%，特异性为88.5%。
低分子肝素(LMWH)预防性抗凝患者，血栓的发生也有报道。一项来自3医院的例COVID-19患者［15］，调查入住重症监护室患者急性PTE、DVT、缺血性脑卒中、心肌梗死或全身动脉栓塞的发生率高［16］。VTE发生率为31%，虽然9.2%患者入院时给予预防性抗凝治疗，但仍有81%患者合并PTE，3例发生了血栓性脑卒中。D-dimer的升高以及PTT和PT的延长是合并血栓并发症的独立预测因子（PT3s，APTT5s；HR=4.1；95%CI：1.9~9.1）。
动脉血栓也有报道［17］。例COVID-19患者中，5.7%患有急性脑血管病，另有1例患者双下肢及两手指缺血。这些患者中，检测到一种异常的抗磷脂抗体组合，包括抗心磷脂IgA、抗β2糖蛋白I、IgA和IgG抗体，然而，这些抗体只是一次化验中检测到的，没有提供滴度，因此根据定义不符合抗磷脂抗体综合征的标准。COVID-19患者是否会合并动脉血栓还不能证明。
尸检结果表明COVID-19存在肺内皮细胞损伤和微血栓形成。4例来自新奥尔良的COVID-19患者［18］，突然呼吸衰竭死亡，尸检中显示主干肺动脉中没有血栓栓塞，但周围肺实质切片中肺动脉小分支存在微血栓。显微境下发现肺动脉小分支有血栓栓塞以及弥漫性肺泡损伤的区域微血栓，表明肺动脉小分支血管可能受到微血栓的影响。27例尸检报告中［19］，在多个器官的内皮细胞中检测到SARS-CoV-2，呼吸道浓度最高，肾脏、肝脏、心脏、大脑和血液中也有较低浓度的SARS-CoV-2。因此，呼吸道以外的组织也可能受到SARS-CoV-2影响，这表明SARS-CoV-2可能导致各个器官组织内皮细胞的广泛性炎症损伤。内皮细胞损伤，激发凝血机制，形成高凝状态，导致血栓形成，最终引起致命的器官衰竭。
进一步的尸检分析也发现，内皮细胞存在弥漫性炎性损伤，从而激活凝血机制，形成高凝状态，引起血栓形成，发生微循环障碍，最终导致多脏器衰竭。而先前已经存在内皮功能障碍(高血压、心血管疾病或糖尿病)的患者，可能受到更大的影响［20］。
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COVID-19抗凝治疗个体化的理论基础
SARS-CoV-2感染的临床表现从没有任何症状到致命的脓毒性休克。从轻度到重度的转变可能是由“细胞因子风暴”和高凝状态加剧引起的［21］，因此必须有基本的抗凝治疗。
血栓和止血指南(ISTH)建议［22］：对于COVID-19患者，建议尽早给予LMWH预防性抗凝，以预防血栓事件和器官损伤。ISTH为COVID-19入院的患者进行了风险分层，并对潜在的风险提出了抗凝的治疗方案。D-dimer升高(定义为3~4倍的增加)应该收住院治疗。排除禁忌情况下，应考虑对需要住院的COVID-19患者，应用低分子肝素预防性抗凝治疗。
出血可由DIC和脓毒血症引起，在严重病例中很常见。一项研究［23］发现，幸存者DIC比例仅为0.4%。其他凝血指标如血小板或抗凝血酶显著减少与DIC相关。即使在严重的COVID-19病例中也没有出血事件的报告。
TANG等［24］研究发现，D-dimer升高、PT延长和年龄与28d病死率呈正相关，血小板计数与28d死亡率呈负相关。抗凝与未抗凝28d总病死率无差异(30.3%、29.7%)。然而，对于D-dimer正常值上限6倍的患者，抗凝者的28d病死率低于未抗凝者(32.8%vs.52.4%，P=0.)。
LMWH还有非抗凝作用，如LMWH降低IL-6的释放和生物活性，还能与SARS-CoV-1结合并阻断病毒的复制。和未用LMWH相比，LMWH抗凝治疗的COVID-19患者IL-6水平较低，淋巴细胞水平较高，证实了LMWH具有抗炎作用，而其他炎症因子的变化差异无统计学意义。此外，LMWH治疗后，D-dimer和纤维蛋白原降解产物比初始水平显著降低，表明COVID-19善。LMWH的非抗凝作用可能是由于其抑制IL-6释放以及淋巴细胞的增加，可以延缓或阻断炎症“细胞因子风暴”［25］。
COVID-19住院患者使用LMWH预防治疗的理念逐渐被接受，但对于使用的剂量存在争议［26］。低剂量预防性使用LMWH仍可能发生血栓，因此，LMWH的剂量可以根据经验或基于D-dimer值的上升情况而决定。评价新药效果最可靠的方法是随机对照临床试验。即使在发生流行病和迫切需要快速有效治疗的情况下，也应尽早进行随机对照临床试验。
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COVID?19与抗凝治疗
抗凝是治疗VTE和PTE的基石。对于重症患者VTE的治疗，通常选择普通肝素，因为它的作用时间短，并且与治疗COVID-19患者的研究药物没有相互作用［27］。同时需要经常监测APTT。口服抗凝药物如华法林，直接凝血酶抑制剂达比加群以及因子Xa抑制剂阿哌沙班、利伐沙班，不推荐用于治疗COVID-19患者的VTE，因为这些药物可能与抗病毒治疗药物相互作用［28］。
3例COVID-19相关ARDS的严重病例报告［29］，即使在没有PTE表现的情况下，采用了静脉注射重组组织纤溶酶原激活物，呼吸衰竭暂时得以改善，表明肺动脉小分支微血栓在COVID-19患者PTE诊断前已经出现。
COVID-19尸检结果发现内皮细胞感染、内皮细胞炎和肺动脉小分支微血栓形成，也说明需要内皮细胞稳定剂辅佐治疗，如抗炎药物、抗细胞因子、ACEI类和他汀类药物［30］。
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总结
COVID-19易出现高凝状态，VTE风险很高。肺动脉小分支血栓形成可能在进行性呼吸衰竭中起重要作用。COVID-19的VTE并发症在老年且有共患疾病患者中发生率更高，VTE高风险表现为D-dimer升高。D-dimer的连续升高可能预示COVID-19患者存在VTE和PTE可能。应尽快启动肝素或LMWH预防性抗凝，以预防血栓事件，并减轻细胞因子和其他因素的促炎作用。同时，也迫切需要大样本的随机对照临床研究，为预防和治疗VTE提供更多的策略。
参考文献略
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