中高危肺栓塞的管理
翻译：彭伟华，编辑：王玉康
肺栓塞在普通人群和住院患者中非常常见。中高危肺栓塞患者在后续诊疗中存在严重困境。这是因为肺栓塞的短期死亡率在血压正常的患者中为2%，右心室（RV）功能不全的患者中为30%，在出现心脏骤停的患者中高达65%。
肺栓塞为何会造成如此危险，取决于血栓和梗阻性休克之间的微妙平衡。一旦血栓在肺动脉内形成或栓塞到肺动脉，就会急性肺动脉高压，导致右心衰，这是急性肺栓塞患者死亡的主要原因。
右心室后负荷的增加不仅仅是由于肺血管床的物理阻塞，也是血栓衍生介质(如血栓素-a2和血清素)血管收缩作用的结果。虽然右心室可扩张以克服肺血管阻力(PVR)的上升，但最终失代偿可导致心肌细胞功能障碍，右心室收缩力下降。此外，右心室压力超载导致室间隔弯曲，降低左心室(LV)前负荷，并对心输出量产生负面影响。
治疗应根据疾病的严重程度进行调整，但目前没有完美的预测指标来确定哪些患者将失代偿。临床决策必须通过综合临床评估，通常采用肺栓塞评分，结合影像和实验室标记物来记录右心室功能障碍和损伤。这种方法似乎与失代偿风险最相关。
Bova评分用于确定哪些血流动力学稳定的肺栓塞患者预后较差。心率≥次/分、收缩压在90~mmHg持续至少15分钟、右心室功能障碍和心肌肌钙蛋白升高的患者失代偿风险增加。其他评分，如肺栓塞严重程度指数(PESI)或简化PESI(sPESI)，结合右心室功能评估，已被用于将患者划分为中-低风险和中-高风险，并帮助作出治疗决策。本文我们将回顾中高危肺栓塞患者的各种治疗方法的证据。中高危肺栓塞的最佳定义是：肺栓塞，血流动力学稳定，但肺栓塞评分升高，放射学和实验室检查均有右心应变征象(图1)。
一旦诊断为肺栓塞，立即开始抗凝是必要的，因为它已被证明可以降低死亡率。同样，减少右心室后负荷的保守治疗，包括给氧和吸入一氧化氮(iNO)以协助肺血管舒张，有助于保持血流动力学的稳定。在严重RV功能障碍的病例中，应使用多巴酚丁胺等正性肌力药物。支持性血管加压治疗需要保持平均动脉压(MAP)大于65mmHg应选择去甲肾上腺素治疗。然而，一旦使用多巴酚丁胺或血管加压药，即表明患者已发展为高危肺栓塞类别，治疗策略可能改变。在明显的肺栓塞中，高后负荷会导致右心室进一步扩张。使用外周静脉输液治疗可导致急性RV失代偿恶化，引起室间隔移位，影响LV前负荷。
在临床因低氧血症和呼吸窘迫而恶化的患者中，由于担心RV后负荷恶化，决定采用有创正压通气具有一定挑战。正压通气的应用可引起右心室前负荷的急性下降。因此，在考虑机械通气之前，应考虑尝试保守治疗，如经鼻高流量氧疗。如果进行机械通气，应使用血流动力学中性药物进行诱导，因为PVR升高使右心室对前负荷非常敏感。异丙酚是一种负性肌力抑制剂，其使用与次大面积肺栓塞患者的死亡率增加有关，应避免使用。
溶栓
虽然在高危肺栓塞(定义为血流动力学不稳定的患者或心跳骤停恢复自主循环的患者)中推荐使用全身溶栓治疗，但溶栓在中危肺栓塞中的应用不太明确。高危肺栓塞患者应在无禁忌的情况下进行溶栓治疗，因为与单纯抗凝相比，溶栓治疗可降低死亡率近50%(3.9~2.2%)，但这被大出血(3.4~9.2%)和颅内出血(0.2~1.5%)风险的增加所抵消。对于有血流动力学恶化证据或对抗凝没有适当反应的次大面积肺栓塞患者，有明确的使用全身溶栓的适应证。在中危肺栓塞中，何时采用全身性溶栓是一个复杂的临床难题，需要仔细权衡风险-效益比。这是因为中低风险肺栓塞的患者在不加大治疗力度的情况下也会表现良好，而增加溶栓只增加了风险而没有获益。以下几项研究对不同剂量的全身溶栓治疗进行了研究，结果有好有坏。
PEITHO试验是迄今为止最大的随机对照试验(RCT)，随机化4例血压正常的次大面积肺栓塞患者后，他们使用右心室应变以体重为基础的替奈普酶进行标准的体外抗凝或仅进行体外抗凝。虽然达到了主要结果，但死亡或失代偿风险相抵消(失代偿抵消了大部分好处)，该研究观察到替奈普酶组大出血(包括颅内出血)风险显著增加。然而，这些结果巩固了替奈普酶在抢救治疗中的作用。
另一项TOPCOAT试验研究了次大面积肺栓塞患者的预后，他们随机分为低分子肝素+替奈普酶或安慰剂组，结果显示90天内心肺预后在呼吸困难、生活质量评分、右心室功能超声心动图测量和步行距离方面有改善，但并没有在死亡率方面体现。在荟萃分析中，血流动力学稳定的亚组尚未显示出临床显著的死亡率获益，考虑到包括颅内出血在内的大出血风险的增加，更积极的治疗获益的确切亚组仍不清楚。这可能是因为中危肺栓塞包含了大量异质性的患者，包括低-中危和中-高危。当参与评估全身溶栓真正益处的试验时，患者的适当表型显得至关重要。因此，在管理中高危肺栓塞患者方面仍存在知识差距，目前的治疗主要由多学科和个体化的方法指导。
考虑到常规溶栓剂量所观察到的出血并发症，有人考虑采用“半剂量”溶栓治疗。其基本原理是，较低的剂量将最大限度地受益于PVR的急性降低，同时最大限度地减少出血并发症。MOPETT试验是一项单中心旨在确定半剂量重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)是否会降低28个月时肺动脉高压(超声心动图)发生率的研究。抗凝组超声肺动脉高压的发生率为57%，rtPA组为16%，且出血风险没有增加。然而，对照组57%的肺动脉高压发生率与已知的历史对照完全不同。因此，在本研究的基础上，临床实践变化不大。目前，没有令人信服的证据支持在血流动力学稳定的患者中广泛使用任何剂量的全身溶栓，目前的指南也不推荐使用。
虽然低剂量可能是肺栓塞的理想情况，但在降低PVR方面，这种方法是否等同于高剂量存在疑问。我们知道，高危肺栓塞患者的全身溶栓治疗可能不成功，因为在治疗后36小时内存在持续的临床不稳定或右心室功能障碍，因此，随着溶栓剂量的降低，反应不足的比率可能会增加。一项前瞻性单中心登记分析显示，与外科栓塞术相比，重复剂量溶栓患者的死亡率和复发性肺栓塞发生率更高，出血风险相似。该研究还指出，重复剂量治疗中的出血事件都是致命的。同时，溶栓治疗的时机也会影响疗效；已知血栓形成后48小时内溶栓最有效。早期给药在降低肺动脉压力和右心室扩张方面提供了最大的好处，但在症状出现后延迟使用长达2周也显示出一些好处。因此，全身溶栓的所有应用可能并不相同。随着导管导向疗法的出现，在中高危PE中决定何时使用全身溶栓变得更加复杂。导管导向治疗使用较少的纤维蛋白溶解剂，但比全身纤维蛋白溶解剂使用时间长。
导管-导向疗法
经皮导管导向疗法为全身溶栓提供了另一种选择，同时也为具有较高中危失代偿风险的肺栓塞患者提供了手术取栓的微创替代方案。几种基于导管的治疗策略已应用于临床实践；然而，导管导向疗法是否适合于中危肺栓塞的治疗仍存在争议。
导管导向治疗可能意味着机械清除血栓或联合导管溶栓。当患者不能耐受纤维蛋白溶解但有生理上显著的血栓形成时，机械治疗是很好的治疗选择。血栓的位置决定了导管导向疗法的效用，因为肺栓塞必须在近端才能有效。虽然有一些更大的基于真空的疗法需要在使用前进行体外膜氧合，但我们不会对这些疗法进行综述，因为它们不太可能用于中危肺栓塞。采用诸如AngioJet?等设备的流变溶栓切除术，通过从远端端口高压下注入生理盐水射流来移除血栓，从而产生负压力，同时使用单独的导管帮助排出血栓。由于血栓破裂，有时会突然释放腺苷，导致血流动力学失代偿，主要表现为低血压和心动过缓，因此溶栓术变得不那么流行。
FlowTriever?设备在三个镍钛诺网片旁边有一个吸引导管，有助于在使用吸引器移除初始血栓后清除残留血栓。FlowTriever?设备的优势在于，它提供了近端血栓的完全排泄。镍钛诺网片有几种尺寸可供选择，允许操作医生为每个患者选择最佳尺寸。FLARE研究表明，FlowTriever?在48小时后显著改善了右心室与左心室的比值。虽然没有发现重大出血或死亡，但不良事件发生率为3.8%，包括1例肺出血和3例与手术相关的临床恶化。FlowTriever?的临床应用往往受到随血栓排出的血液的限制。
机械导管导向治疗可与导管导向溶栓结合使用，或溶栓可自行发生。导管定向溶栓是指低剂量的纤溶剂以缓慢的输注速度直接注入肺动脉，通常在12~24小时内进行。这种技术的理论优势在于，溶纤维蛋白输注位于血栓形成的部位，尽管暴露时间较长，但可以给予较低剂量的溶纤维蛋白药物。与全身溶栓相比，导管导向溶栓是否具有更低的出血风险，存在相互矛盾的证据。
以导管为导向的治疗比抗凝治疗能更快地帮助恢复右心的压力。ULTIMA试验报道，超声辅助导管定向溶栓与单纯肝素溶栓相比，右心室与左心室的尺寸比有改善。虽然该研究仅包括59例患者，但超声辅助导管导向溶栓组仅发现3例轻微出血并发症，而单纯肝素组则发现1例。在SEATTLE-II和PERFECT两项前瞻性单中心研究中，通过降低肺动脉压力降低右心室张力的结果相似，且未发现重大出血并发症。OPTALYSE试验发现，短时间6~12h超声引导协助导管导向溶栓的低剂量纤溶剂也能改善RV压力，降低后负荷相比更长的时间和更高的剂量。考虑到这些研究，导管导向治疗的最佳患者似乎是处于血流动力学损害尖端的中度风险肺栓塞患者；然而，这一群体的识别仍然是一个挑战。
以导管为基础的中高危肺栓塞治疗领域不断发展。在血流动力学失代偿的情况下，它的效用取决于操作专家的可用性和机构的使用体外旁路循环。必须以多学科的方式与患者讨论所选手术的好处、风险和可选方案，以改善预后并尽量减少并发症。
肺栓塞应急小组
由于管理中高危肺栓塞患者的复杂性，需要多学科的决策方法，护理可能必须根据具体情况进行个性化。虽然超声心动图、生物标志物和风险分层策略有助于决策，但预测中高危肺栓塞患者的预后往往具有挑战性。各机构已经建立了肺栓塞应急小组(PERTs)，以协助治疗策略和可能需要的先进治疗。虽然每个小组的组成因机构而异，但他们通常包括一些不同类型的肺科医生、胸外科医生、心脏科医生、介入放射科医生和重症监护医生。目前尚不清楚PERTs是否能改善预后，但它们为多学科治疗肺栓塞提供了最好的机会。年ESC指南建议，如果资源可用，应组建跨学科团队，如PERTs。由于缺乏这些患者的血流动力学预测指标，我们认为PERTs是衡量中高危肺栓塞患者以及其他肺栓塞难题的每种治疗方案的风险和收益的最佳方法。
外科栓塞切除术
外科肺栓塞切除术通常用于大面积肺栓塞且不能接受纤维蛋白溶解或服药后仍不稳定的患者，或用于溶栓失败或存在药物使用绝对禁忌的中高危肺栓塞患者。此外，对于高危血栓患者，如右心卵圆孔附近或通过未闭卵圆孔存在明显血栓的患者，建议采用明确的手术入路。手术切除栓塞可迅速恢复肺血流，缓解急性梗阻。手术方法是通过正中胸骨切开术，并要求患者进行体外循环(CPB)，通常不需要主动脉交叉夹紧或心脏骤停，以避免对已经昏迷的右心室造成额外的缺血性损伤。然后切开肺动脉干。所有患者术前均应做超声心动图，以评估双侧心功能，并检查卵圆孔未闭或房间隔缺损，这有助于了解矛盾栓塞的风险。
全身溶栓和导管导向疗法已成为急性缓解中高危肺栓塞右心室梗阻的前沿治疗方法，因为外科肺栓塞切除术历来与较高的死亡率相关。然而，随着时间的推移，外科技术已经被修订和标准化，以最大限度地减少围手术期死亡率，从而引发了人们对扩大外科干预范围的新的兴趣。来自经验丰富的外科中心的最新数据显示，因急性高危肺栓塞而行外科栓塞切除术的患者住院死亡率低至11.7%。在对数据进行更深入的回顾时，我们注意到这个值主要是由大面积肺栓塞和术前停搏的患者而不是中高危肺栓塞类型的患者决定的。在其他小型单中心研究中，外科栓塞切除术在次大面积肺栓塞中的安全性得到了进一步的强调，其中一项研究在他们的队列患者中引用了无死亡率。事实上，在急性肺栓塞中，手术切除肺栓塞的死亡率与溶栓的死亡率相当。纽约州登记处纳入了年至年期间因肺栓塞住院的名患者，结果显示，手术切除栓塞术和溶栓术之间的短期死亡率没有差异。此外，那些接受外科肺栓塞切除术的患者中风、复发性肺栓塞的发生率较低。手术技术和后续结果的改进强调了肺栓塞切除术是安全有效的。这引起了人们的兴趣，或许可以扩大手术转诊的标准，特别是在中高危肺栓塞的病例中。然而，这还不是任何指导方针的正式组成部分，可能需要在个案基础上进行多学科讨论。
右心室辅助装置
在面临右心室失代偿和循环衰竭高风险的患者中，可以使用右心室辅助装置的机械循环支持，作为通向或联合最终治疗的桥梁。Impella装置是一个11Fr导管和22Fr泵头，在透视下通过股静脉经皮放置并进入肺动脉。该设备从下腔静脉的入口抽取血液，并直接将其排出到肺动脉。它可以维持4.4L/min的灌注长达2周。该装置在左室辅助装置、急性心肌梗死、心脏移植或心内直视手术后的右心室衰竭中得到了最好的研究。关于急性肺栓塞的数据是有限的。小型回顾性病例研究表明，从血流动力学益处、生存率和设备摘除后右心室功能恢复的角度来看，该技术可用于中高风险和大面积肺栓塞患者。尽管有这些诱人的好处，但目前它还没有被批准用于急性肺栓塞的右心室衰竭，因此不包括在当前的指南中。
体外膜氧合
对于因急性肺栓塞而导致血流动力学受损的患者，静脉-动脉体外膜氧合(ECMOVA-ECMO)可被视为一种替代的循环支持手段。目前的指南推荐使用ECMO作为急性高危肺栓塞和难治性休克患者的机械支持手段，期间还应与最终治疗相结合，如外科栓塞切除术或导管导向疗法。此外，ECMO可能对心脏骤停有帮助，尽管这只是最终治疗的桥梁。
目前关于ECMO单独抗凝治疗的数据很少，因此，它不是一个指南支持的治疗途径。关于急性肺栓塞中ECMO的数据仅限于病例报告和系列研究以及受可变偏倚影响的较小的观察性研究。没有随机对照试验评估其使用情况，有关结果的信息有限。最近一项对78例病例报告和系列病例的回顾报告称，在大面积和次大面积肺栓塞中使用ECMO的患者存活率为70%。作者进一步指出，这种生存获益与任何一种确定的治疗方式无关。在心肺骤停时开始ECMO的患者预后较差，如果在骤停后30分钟开始ECMO则进一步恶化。这表明，对于正确的患者，如果早期开始，ECMO是一种潜在的挽救生命的治疗选择，可以提供临床稳定性。然而，需要强调的是，ECMO与出血和感染等并发症的高发生率相关，结果在很大程度上取决于中心的经验和患者的选择。
虽然中高危肺栓塞组患者的最佳管理策略仍未确定，但结合临床变量、生物标志物和影像学检查，可能有助于确定哪些患者最有可能从严密监控的环境中获益。目前有大量的治疗选择，包括各种溶栓剂量、导管导向疗法、外科治疗和外周介入设备等可以帮助增加心输出量。开发一种更好的方法来确定中间危险组中谁将受益，这对于研究和进一步确定该组的治疗是至关重要的。虽然很明显，积极治疗对需要的患者有好处，但如果患者没有真正的失代偿风险，那么积极治疗只会带来更大的风险。也许需要定义的不是肺栓塞的治疗，而是更好的个体化血流动力学监测和失代偿的预测。在对这一人群做出更好的描述之前，我们认为最好的治疗干预可能是实施PERTs，这样可以在单个病例的基础上进行有教育意义的论述。
浙大杭州市一重症
